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SME按:超级细菌算是老生常谈的问题了,但往往不到危及本身的时刻都不能引起人们的重视。本文作者再提超级细菌,用生动风趣的语言详细分解超级细菌的“攻击招式”以及耐药性的形成过程,给当代滥用抗生素的人们一记振聋发聩的重拳,最后诚恳地提出最实用的建议。

某个秘密的实验室里,疯狂的科学家创造出了一种全新的细菌,而人类现存的一切药物都对其无效。潘多拉的魔盒就此打开,无意或有意地,细菌流出实验室,在人群中扎根。这种细菌仿佛是兽群中的猎手,伺机而动,毫不留情地降灾于人群。人群中受害者的数量以指数级增加,空气中不仅弥漫着病菌,更弥漫着恐怖与死亡的气息……

这一幕场景,也许是某类生物灾难作品的偏好设定,毕竟,对于普通大众而言,没有什么能比“无药可治的细菌”更能引起他们的恐慌了。然而更令人感到毛骨悚然的是,这一幕场景确不仅仅发生在幻想作品中;阴影,似乎已经在我们周围悄悄降下了。“无药可治的细菌”的造物主也不是什么疯狂的科学家,与之相对,我们每一个人,都用我们自身的血肉,浇灌了它,或者说,浇灌着它。

它是谁?

答案很简单,大部分人也很熟悉,正是超级细菌,尽管科学家们更喜欢“多重耐药性细菌”这个名字。

虽然它大名如雷贯耳,但我们今天的主题并不是它本身,相对而言,我们更关注它的武器——抗菌素耐药性(Antimicrobial Resistance,AMR)。相比埃博拉令人闻风丧胆的致死率、流感病毒潜入无声的传染性,耐药性成为了让超级细菌在这个永远不缺乏热点的世界上频频登上热点的“绝招”。

那么,耐药性到底是什么呢?耐药性,指细菌对药物的敏感性降低或彻底丧失。青霉素刚被发明的时候,只需要较小的剂量即可有效抗菌;而到如今,得用上原来数千、数万倍的剂量才有效——这正是耐药性的最直观体现。

从这个例子我们也可以看出,耐药性是一个具有量变特性的概念。就好像打怪升级的RPG游戏,魔王从可以轻易杀死勇者,再到得颇费一般功夫,最终再到被勇者杀死,是一个渐进的过程。现实世界也正是这样,只不过自从抗生素发明后,我们便是“细菌的魔王”,正不断接受着勇者的挑战。

而我们现在,也大概进入到,有十来个“勇者”即使我们再努力也杀不死的阶段了。顺便一提,根据欧洲疾病预防控制中心的数据显示,这些“勇者”(抗菌素耐药菌)在2015年内对我们这些“魔王”发起了671689次进攻,并且导致了33110起死亡事件。

其实呢,耐药性与其说是什么新兴潮流,倒不如说某一部分耐药性是刻在了细菌的骨子里,已经流传了不知多久的传家宝。仅仅是因为近年来抗生素的滥用,才如此大范围地表现了出来。早在1940年,青霉素尚未在临床上广泛应用,就已经有相关抗生素耐药性细菌的报道了。

青霉素可以通过破坏细菌的细胞壁,在细菌繁殖时杀死细菌,来达到杀菌的目的。而这些细菌可以分泌某一种酶,使青霉素特异性地降解而无法发挥效应,从而形成了抗药性。即使是青霉素的发明者,Fleming A.本人也曾经表示过对不规范用药可能会导致的潜在的抗药性的担忧。

亚历山大·弗莱明

再往上推,在前抗生素时代,此时人们的抗菌药物选择范围更小,不过了了数种。而其中最有名的莫过于磺胺。磺胺作为一种化学药物,与对氨基苯甲酸化学结构类似,可以竞争性抑制二氢蝶酸合酶,进而影响二氢叶酸、四氢叶酸合成,干扰一碳单位代谢,阻止了细菌合成核酸,最终产生了抑菌效应。作为一种广谱抗菌药,磺胺在市场上收到了热切的追捧,也同时埋下了耐药性的祸根。

磺胺抗药性的基因甚至整合进了某些细菌的基因组中,在其子代间代代相传,由此逐渐形成了具有耐药性的细菌种群。在抗菌药的猛烈攻击中,子代中具有抗性基因的细菌才能存活,于是经过一代代的上述选择过程,也就形成了耐药细菌种群。

即使我们不再使用磺胺类药物,这种耐药性的基因也在短时间内不会从这些细菌整个物种的基因库里消失,而是传递下去,继续作为高悬在人类头顶上的利剑,不知何时会落在何人头上。

既然我们已经知道了,抗菌药耐药性的这类武器并不仅仅是近期才因为基因突变产生的,有一部分相当一部分耐药性基因早已经存在,之前仅仅是尚未被我们发现或者是如此密集地关注而已。那么这类武器的运行机制到底是怎样的呢?

巨型培养皿中细菌变异过程

再打个RPG游戏的比方,如果我们把抗菌药看作是手执圣剑的勇者,而细菌则是魔王城,抗菌药的作用位点则是城市中的魔王,勇者需要进入这座城市刺杀魔王。

那么大部分耐药性机理可以概括成两类:打倒抗菌药这名勇者、保护细菌城的魔王。

对于勇者而言,大致有三种情况:

磨损圣剑的剑锋,降低剑的威力(通过化学修饰抗菌药物,使之活性减弱);

直接摧毁勇者的剑(产生特定的酶直接降解抗菌药物);

派出军队把进入城市的勇者赶出去(通过产生特定的转运蛋白将抗菌药物泵出细菌的细胞)。

而对于细菌自身而言,则无非是:

魔王本身就很强,勇者根本打不过(通过基因突变,改变抗菌药作用位点结构,使之无法发挥作用);

魔王本身比较弱,但有其他怪物,在周围保护了魔王(通过酶修饰原本的作用位点,改变结构,使抗菌药无法作用);

加强城市的外围的防护盘查,阻止勇者进入城市(通过分泌某些物质,形成屏障,在群体角度对细菌进行保护)。

尽管有一些复杂的、新发现的耐药性不能简单地归结于某一类,但是这些模式已经大体上解释了耐药性的运作模式。

那么,我们又应当如何应对耐药性这个问题呢?实验室的科学家们,是否能发明更多新的抗生素来对付新出现的耐药菌呢?

在这个飞速发展的世界,我们往往会产生一种错觉,总觉得新药研制应该像新手机上市一样迅速,认为抗菌素药品也会像iPhone一样一年一换代,甚至一次推出三款满足不同需求。

然而事实并非如此,虽不断有新的报道声称发现了新的有效的抗菌物质,然而这些往往都是基础层面的研究,离临床应用甚远;FDA批准上市的全新抗生素依然甚少,更多的是做一些分子层面上的小修饰与改进。单靠科学家的努力,我们可能迟早要陷入绝境。

其实呢,抗菌素耐药性不仅是一个医学问题,更是一个社会问题。如果不使目前抗菌药物滥用的现状进行彻底的改变,即使再多的新抗菌药物上市,也不过是步原有药物的后尘。没有统一协调的指挥系统,再多的士兵也是枉然;唯有一个合理、科学的制度,才是人类同耐药菌之间的战争的胜利的最好保证。而这个制度,不仅仅需要医务工作者、科学家、立法者的共同努力,更需要我们每一个人的参与。

我们具体如何做,世界卫生组织做出过如下指导:

仅在卫生专业人员开具处方时候才使用抗生素;

始终按照完整的处方服药,即使感觉已经好转;

不使用剩余的抗生素,不与他人共用抗生素。

以上每一条都并非难事,却能够为这场战争做出巨大的贡献。面对这一场席卷全球的无声风暴,我们每一个人都应当承担起自己的责任;这的确是一场战争,而且,是我们每一个人的战争。

*参考资料

维基百科-抗生素耐药性 https://en.wikipedia.org/wiki/Antibiotic_resistance

Aminov R. I.,Mackie R. I. (2007). Evolution and ecology of antibioticresistance genes. FEMS Microbiol. Lett. 271, 147–16110.1111/j.1574-6968.2007.00757.x

Abraham E.P., Chain E. (1940). An enzyme from bacteria able todestroy penicillin. Nature 146, 837.10.1038/146837a0

Enne V. I.,Bennett P. M., Livermore D. M., Hall L. M. (2004). Enhancementof host fitness by the sul2-coding plasmid p9123 in the absence of selectivepressure. J. Antimicrob. Chemother. 53, 958–96310.1093/jac/dkh217

AminovRI. A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges forthe future. FrontMicrobiol. 2010;1:134. Published 2010 Dec 8.doi:10.3389/fmicb.2010.00134

世界卫生组织公众号:慎重对待抗生素——为健康的一次选择